Malgré le plus gros calibre du canon, l'axe du canon n'est pas plus haut que dans la version 9 mm Luger du PPQ! Le pontet était légèrement en retrait au-dessus du majeur pour permettre une meilleure adhérence. Cette amélioration, en combinaison avec le cadre de forme ergonomique, rend le PPQ45 facile à manipuler même en cas de tir rapide et appuie moins contre la main que les pistolets à cadre métallique. Les tireurs avec des mains petites et moyennes, qui ont des problèmes avec d'autres pistolets .45 ACP, remarqueront tout de suite cet avantage. La poignée du PPQ45 est seulement un mm plus grande en circonférence que celle de la version Luger 9 mm, et la distance entre la détente et la sangle arrière est restée la même à 72 mm. Comme pour la version 9 mm, la circonférence peut être modifiée en basculant entre les deux backstraps interchangeables (M et L).

La capacité de chargeur respectable de 12 +1 cartouches de gros calibre est un autre avantage. Comme pour les autres pistolets M2, le dégagement du chargeur est à gauche, mais pour les gauchers, un bouton pour le côté droit est fourni avec chaque pistolet et est facile à installer. Le canon polygonal, qui est utilisé pour la première fois dans un PPQ, a une longueur de 108 mm (4,25 pouces). Le pistolet vide pèse 113 grammes de plus que son cousin de 9 mm.